Impatto del diabete sulla cornea

Il diabete mellito è una malattia metabolica sistemica che esercita effetti profondi sull’occhio, incluse alterazioni significative della struttura e della funzione corneale. Queste complicazioni corneali, spesso raggruppate sotto il termine di “cheratopatia diabetica”, spaziano da sintomi lievi come l’occhio secco a ulcere neurotrofiche gravi e opacizzazione stromale. Mentre la retinopatia diabetica è ampiamente riconosciuta, la cheratopatia diabetica resta sottodiagnosticata nonostante sia presente nel 47–64% dei pazienti nel corso della malattia. La patogenesi coinvolge più strati corneali ed è guidata da meccanismi metabolici e neurotrofici complessi. Tra questi, l’asse dei fattori di crescita insulino-simili (IGF) svolge un ruolo centrale nel mantenimento dell’omeostasi corneale e nella promozione della guarigione delle ferite.

Manifestazioni cliniche e fisiopatologia

Le manifestazioni cliniche della cheratopatia diabetica comprendono un ampio spettro di alterazioni corneali. I pazienti presentano frequentemente ridotta sensibilità corneale, erosioni epiteliali ricorrenti, ritardo nella guarigione delle ferite, edema corneale, cheratite puntata e, nei casi gravi, ulcere neurotrofiche con rischio di perforazione. I cambiamenti fisiopatologici non sono limitati all’epitelio, ma coinvolgono anche il plesso nervoso sub-basale, lo stroma e l’endotelio. La
riduzione della densità e della funzione delle fibre nervose corneali rappresenta un indicatore precoce di neuropatia diabetica e precede l’insorgenza della retinopatia diabetica.

Microscopia confocale e perdita di sensibilità

La microscopia confocale in vivo ha dimostrato una riduzione della densità, della lunghezza e della ramificazione delle fibre nervose, spesso accompagnata da un aumento della tortuosità e da una ridotta densità delle cellule basali epiteliali.
La ridotta sensibilità corneale, nota anche come ipestesia o anestesia corneale, rappresenta una delle alterazioni funzionali più significative e precoci nella cheratopatia diabetica. Essa compromette il normale riflesso di protezione dell’occhio, che include l’ammiccamento e la secrezione lacrimale riflessa, esponendo la superficie oculare a un maggior rischio di traumi, infezioni e disidratazione.
Clinicamente, la perdita della sensibilità rende l’epitelio corneale vulnerabile a microtraumi ripetuti che, in condizioni normali, verrebbero rapidamente percepiti e compensati da un aumento della lubrificazione e del turnover cellulare. A lungo termine, la ridotta innervazione altera la comunicazione tra cellule epiteliali e nervose, compromettendo i segnali trofici necessari alla rigenerazione tissutale. Le conseguenze includono la formazione di difetti epiteliali persistenti, la
progressione verso ulcere neurotrofiche e una maggiore incidenza di complicanze post-chirurgiche.
Inoltre, la mancanza di sintomi soggettivi nei pazienti con ipestesia avanzata ritarda spesso l’identificazione e il trattamento delle lesioni, aggravando ulteriormente la prognosi. Pertanto, lavalutazione routinaria della sensibilità corneale nei pazienti diabetici rappresenta un parametro diagnostico e prognostico cruciale nella prevenzione delle complicanze corneali più gravi.

Occhio secco e film lacrimale

La sindrome dell’occhio secco è uno dei sintomi precoci più comuni della cheratopatia diabetica. L’instabilità del film lacrimale, la ridotta secrezione lacrimale e l’aumento dell’osmolarità sono frequentemente osservati nei pazienti diabetici. Questi cambiamenti sono legati sia alla disfunzione autonomica della ghiandola lacrimale sia alla riduzione del riflesso di ammiccamento causata da un’innervazione corneale compromessa. Le alterazioni croniche del film lacrimale aumentano la
suscettibilità a lesioni epiteliali corneali e compromettono la capacità rigenerativa della superficie oculare.
La gravità dei sintomi dell’occhio secco correla con il controllo glicemico e con la durata della malattia.

Meccanismi molecolari e asse IGF

A livello molecolare, diversi percorsi metabolici contribuiscono alla patogenesi della cheratopatia diabetica. L’iperglicemia cronica induce l’accumulo di prodotti finali di glicazione avanzata (AGEs), l’attivazione del ciclo del poliolo tramite l’aldoso reduttasi, l’aumento dello stress ossidativo e la disfunzione del segnale della proteina chinasi C. Queste alterazioni metaboliche compromettono la funzione mitocondriale, riducono la disponibilità energetica cellulare e portano
ad apoptosi neuronale e disfunzione delle cellule epiteliali.
Il sistema dei fattori di crescita insulino-simili (IGF) svolge un ruolo cruciale nella regolazione della proliferazione, differenziazione, metabolismo e neuroprotezione delle cellule corneali. IGF-1 e IGF-2 si legano ai recettori IGF-1R, IGF-2R e a recettori ibridi composti da IGF-1R e subunità del recettore insulinico (INSR). Nella cornea, IGF-1R è espresso in tutti gli strati epiteliali e regola la guarigione delle lesioni epiteliali. Diversamente da altri tessuti, l’assorbimento del glucosio
nell’epitelio corneale è indipendente dall’insulina grazie all’espressione costitutiva del trasportatore
GLUT1; tuttavia, l’insulina è necessaria per regolare il ritmo circadiano, il metabolismo e i processi riparativi cellulari.

IGF-1 e insulina: potenziale terapeutico

Le evidenze derivanti da studi animali e umani evidenziano il potenziale terapeutico di IGF-1 e dell’insulina nella guarigione corneale. In un modello LASIK su coniglio, IGF-1 topico ha accelerato la riparazione ultrastrutturale dell’epitelio corneale e la rigenerazione nervosa, con miglioramenti significativi della densità nervosa corneale e dei sintomi di occhio secco rispetto ai controlli. Analogamente, l’insulina topica ha dimostrato efficacia nel promuovere la guarigione
della cornea in modelli diabetici. Nei ratti diabetici indotti con streptozotocina, l’insulina topica (1U) ha ripristinato la produzione lacrimale e la sensibilità corneale entro poche ore, con effetti duraturi per diversi giorni. In uno studio clinico randomizzato su pazienti diabetici sottoposti a vitrectomia con debridement epiteliale, l’insulina topica alla dose di 0,5 U quattro volte al giorno ha accelerato significativamente la guarigione epiteliale rispetto al placebo e a concentrazioni
maggiori.
L’insulina topica ha mostrato risultati promettenti anche nel trattamento delle ulcere neurotrofiche corneali refrattarie. In una serie retrospettiva di sei pazienti di età compresa tra 2 e 73 anni, con ulcere non rispondenti a trattamenti convenzionali come innesti di membrana amniotica e tarsorrafia, l’insulina topica (1 U/mL) ha ottenuto una completa riepitelizzazione in un intervallo compreso tra 7 e 25 giorni. La formulazione si è dimostrata semplice, stabile per un mese e ben
tollerata, senza effetti avversi segnalati. Gli effetti terapeutici dell’insulina e dell’IGF-1 sono attribuiti alla loro capacità condivisa di attivare vie di segnalazione mitogeniche e neurotrofiche tramite IGF-1R. Queste includono cascate di segnalazione a valle come PI3K-Akt, che promuovono la sopravvivenza cellulare, la migrazione e la proliferazione. Le proteine leganti IGF (IGFBP), in particolare IGFBP-2 e IGFBP-3, modulano la disponibilità dei ligandi IGF e giocano un ruolo nella differenziazione dei fibroblasti stromali e nella proliferazione dei miofibroblasti durante la riparazione delle lesioni.

Conclusioni e prospettive cliniche

In conclusione, la cheratopatia diabetica comprende un ampio spettro di alterazioni corneali derivanti da modificazioni metaboliche, infiammatorie e neurotrofiche indotte dall’iperglicemia. Le manifestazioni precoci includono sintomi di occhio secco e ridotta sensibilità corneale, che possono evolvere in difetti epiteliali persistenti e ulcere neurotrofiche. L’asse IGF/insulina rappresenta un regolatore critico dell’integrità e della riparazione corneale. L’applicazione topica di IGF-1 o
insulina rappresenta un approccio terapeutico promettente per il ripristino della funzione corneale nei pazienti diabetici. L’integrazione di questi agenti nella pratica clinica potrebbe migliorare l’outcome nei pazienti con patologie epiteliali corneali refrattarie.